诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

古老夏布，织就新锦绣（护文化遗产 彰时代新义）******

    支持传习授徒，加快非遗产品走向市场，江西宜春袁州区——

    古老夏布，织就新锦绣（护文化遗产 彰时代新义）

    本报记者 朱磊 王丹

    核心阅读

    夏布，是以苎麻为原料手工纺织而成的麻布，织造技艺历史悠久。为了推动非遗的传承创新，江西宜春袁州区鼓励设立非遗研究基地，支持传承人传习授徒，加快工艺产品推向市场，进一步提升传承人技能艺能。如今，古老夏布变身版画、灯具、帆布袋等，为更多人所知，也日益赋彩生活。

    走进江西省宜春市袁州区隐逸轩工作坊，只见一只花纹繁复、色泽玲珑的花瓶立在桌上。看去像是瓷器，拿在手中掂量却质地轻薄。“这个瓶子啊，是‘布’做的。”工作坊负责人王春根笑着卖起关子。

    在袁州区，活跃着一群和王春根一样守护古老夏布的人，他们有的致力于钻研非遗技艺，培养年轻传承者；有的坚持寻找非遗与市场的结合点；还有的聚拢懂得夏布织造的人，带动乡村振兴。

    袁州区也努力为这群人提供更大的舞台：探索建立代表性传承人认定和退出机制、考核奖惩激励制度。鼓励设立传承人工作室、非遗研究基地，支持非遗代表性传承人开展教学研究、传习授徒，加快工艺产品推向市场，进一步提升传承人技能艺能。

    钻研技艺，匠心守护古老非遗

    夏布，是以苎麻为原料手工纺织而成的麻布。早在周代，中国就已用自然发酵方法加工麻料。唐宋以来，宜春以生产优质苎麻著称，袁州夏布历史悠久。

    “苎麻纤维是中空的，它吸湿排汗、抗菌防臭，特别适合夏天使用。”出生于宜春万载县的王春根说，“我是从小睡着夏布帐子、穿夏布衣裳长大。”

    大学毕业后，王春根偶然察觉到古老夏布的困局。“2008年，被评为国家级非遗的夏布织造技艺在广场上现场展演，我自豪地和周围人介绍家乡的宝贝，大家却都不太了解。”那两年，每逢春节回乡，王春根就去问村里的老人，夏布如何了？在得知夏布因缺乏创新、市场不畅导致生产后继无人、千年技艺濒临失传后，王春根坐不住了。

    王春根尝试将夏布加工成折扇、做成衣服，但市场接受程度都不理想。他从博物馆里一块东周时期的苎麻印花布中得到启发：夏布上能否进行版画创作？

    “如果能结合我们宜春本地的夏布，使用丝网创作的方式将民俗画搬到夏布上，肯定会有不一样的效果。”王春根与宜春籍书画艺术家任静一拍即合，宜春夏布版画就此诞生。

    2011年，王春根牵头成立了夏布印花质量控制小组，在不到半年的时间里，先后试制了500多个印版，印坏了1万多片夏布，终于掌握现代丝网分色制版技术，解决了使用丝网版画技艺对夏布进行图案处理这一规模化生产难题。在夏布上进行创作，结合电脑技术可以做到标准化分色、调色，从而实现标准化量产。新创造出的版画图案，还可以印制到夏布制成的帆布包袋、帐子、茶席等装饰、实用物品中。

    创新设计，夏布走进日常生活

    穿针、引线、搓捻、编织……上下翻飞，一只由夏布制作的蝴蝶就出现在李凤娟手下。90后李凤娟是宜春职业技术学院的毕业生，也是王春根的得意门生之一，如今她正努力让这项古老非遗为更多人所看见。

    在袁州区，非遗进社区、非遗进校园等常态化活动，推动了夏布制作、版画、脱胎漆器等传统美术、传统技艺及其他传统工艺融入生活。在此推动下，夏布的传承与创新都取得了不错的效果。2016年，王春根与宜春职业技术学院合作创建了宜职众创空间，自己也成为学院在校外的“双创”导师，带动学生创新创业项目80多个，参与创业人数900多人。任静开办了宜春夏布画非遗传习所，传授夏布画核心技艺，并在中小学课堂授课，先后培养夏布画学生300多人。

    “2016年，大二的我加入众创空间下设的非遗社团，为基地提供夏布画作。”李凤娟学习美术设计出身，一次偶然的机会，她在老师的指导下做了一盏手工灯。正是那一盏灯，激发了她的创业灵感。结合自己在社团创作夏布画的经历，李凤娟设计出自己的作品——夏布灯。

    不同的纺织手法，能产出不同的夏布。有粗质麻条，亦有柔软细腻。配以不同的染印工艺，夏布可有千万变化，不同组合之下，更能做成各类造型别致的装饰物。夏布灯的概念和系列作品大受欢迎，2019年，由李凤娟领衔的“素手工坊”项目获得第五届江西省“互联网+”大学生创新创业大赛铜奖。

    2018年，李凤娟从学校毕业，工坊也越开越大。从工作室到研学基地，从夏布饰品、夏布灯、夏布枕到帆布袋，夏布衍生出众多可能性。尤其是体验夏布制作的研学课程，自今年8月研学基地开业以来，已经吸引了数千名孩子参与。

    “想让夏布流传下去，还是要让更多人接触，要归于生活。”李凤娟说。如今，她正在酝酿自己的新作品：丝瓜络和夏布相结合的灯具。把晒干的瓠子慢慢剥掉外皮，留下纹络，再将夏布与之拼接，由此作为灯具外壳。在工作室，已经有几盏成品灯，一抹柔光散开，照出了夏布的千变万化。

    发展产业，带动乡亲就业增收

    在袁州区洪塘镇袁桂香的家里，靠墙一侧机器嘎吱作响，屋内悬挂着几段织成的夏布，袁桂香脚下不停，一手控制织布机，一手操作梭子，只见梭子在纱线上快速移动，一块夏布就这样在经纬纵横中织就。

    今年71岁的袁桂香曾是贫困户。2019年开始，有着夏布织造手艺的袁桂香，进入钟福才担任厂长的洪塘镇诚信夏布厂务工，每天收入近百元。

    近年来，为了解决苎麻原材料不足等问题，王春根积极推动工坊和过去生产夏布的乡镇展开合作。在钟福才的夏布厂，夏布生产均采用全手工制作工艺，他也是袁州区夏布制作技艺代表性传承人。

    如今，通过采取“公司+工坊+农户”的方式，王春根在万载县、袁州区及宜阳新区等地设立苎麻制品专业合作社和苎麻制品厂，形成了差异化的宜春苎麻非遗产品线。这些工坊吸纳300多人参与到苎麻种植、麻料加工、夏布织造、苎麻纸捞制等传统手工技艺中来，带动了乡亲们就业增收。

    夏布产业的发展，让王春根对于苎麻创意产业有了更多的思考和信心。

    王春根成立了“复活”苎麻纸古法工艺的团队，反复试验研究，最终于2014年“复活”失传的苎麻纸古法工艺。2015年“一种苎麻纸的制作方法”获得国家发明专利证书。2016年12月，“万载苎麻纸手工制作技艺”被列入江西省第五批省级非物质文化遗产代表性项目名录。

    复活古法的同时，王春根也开发新产品。截至目前，他共孵化出20多个宜春苎麻非遗IP，研发生产的夏布苎麻制品近100个系列，单品数量达1600多个。“苎麻易种易管理，年年都会重新生发，一年可收获三四次麻皮。”王春根说，“希望通过传承、创新、创业，推动大众参与，推动产业发展。”他最大的心愿就是让夏布苎麻产业“活”起来，“匠从八方来，麻品天下走。”